細胞因子是由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修復等多種功能。

根據(jù)功能的不同，細胞因子可分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等，其中干擾素（INF）和白細胞介素（IL）是目前癌癥治療的兩大細胞因子，例如IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)于1986年被批準用于治療多種淋巴瘤，高劑量IL-2 (Proleukin)先后于1992和1998年被批準用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌。

隨著腫瘤免疫治療的全面發(fā)展，細胞因子療法進入全新發(fā)展時代，IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21等細胞因子成為腫瘤免疫治療的一個重要賽道。

IL-2主要由激活的 CD4+T 細胞產(chǎn)生，具有很強誘導殺傷性T細胞和NK細胞的能力。此外，IL-2還具有激活具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的能力，這反而會抑制T細胞的抗癌免疫反應，而且可能導致其它毒副作用。由于半衰期較短、治療劑量下的毒副作用以及對免疫抑制細胞 Treg 的擴增，IL-2在臨床上應用并不廣泛，不過這些問題可以通過以下方法解決：將IL-2與免疫球蛋白的 Fc片段或 PEG 連接以延長半衰期；將IL-2與抗體融合以靶向腫瘤微環(huán)境；引入IL-2突變以降低IL-2與Treg的結(jié)合；合成可以被腫瘤相關蛋白酶激活的藥物前體形式。

目前在研IL-2療法包括Nektar Therapeutics的NKTR-214、Alkermes的nemvaleukin（ALKS 4230）、Asher Biotherapeutics的AB248、Aulos公司的AU-007、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1916、君實生物的LTC002。

NKTR-214是一種將IL-2與PE 連接的藥物前體形式，正在進行多項注冊性臨床研究，適應癥包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細胞癌、肌肉浸潤性膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌等。其中該藥聯(lián)合PD-1單抗Opdivo用于初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期臨床試驗PIVOT-02結(jié)果顯示：該組合療法的客觀緩解率（ORR）達53%，中位隨訪時間12.7個月時，完全緩解率達到34%，而且隨著隨訪時間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加?；谠摻Y(jié)果，NKTR-214與Opdivo組合療法被FDA授予突破性療法認定，用于初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外，該藥還被FDA授予孤兒藥資格，用于治療IIb至IV期黑色素瘤。

nemvaleukin是一種在研的新型工程化融合蛋白，由修飾的IL-2和高親和力白細胞介素-2α受體鏈組成，旨在通過選擇性結(jié)合中等親和力IL-2受體復合物，優(yōu)先擴增殺瘤免疫細胞，同時避免激活免疫抑制細胞。該藥曾被FDA授予治療粘膜黑色素瘤的快速通道資格和孤兒藥資格，且其與PD-1單抗Keytruda的組合療法被FDA授予治療鉑耐藥卵巢癌的快速通道資格。

AB248是一款在CD8陽性T細胞中選擇性激活IL-2受體信號通路的融合蛋白，一部分能夠與細胞表面的IL-2受體相結(jié)合，另一部分與CD8陽性T細胞表面表達的特異性生物標志物結(jié)合。臨床前和支持IND申請的研究顯示：AB248表現(xiàn)出高度差異化特征，在選擇性激活與擴增CD8陽性T細胞的同時，幾乎不激活與毒性和免疫抑制作用相關的免疫細胞亞型（如Tregs細胞），從而增強抗腫瘤療效和改善耐受性。

AU-007是一款計算進化靶向IL-2的單抗，可阻斷IL-2與CD25的結(jié)合，但不影響IL-2與CD122/CD132的結(jié)合，繼而恢復T細胞的殺傷作用。在評估小鼠癌癥模型的活性時，AU-007與人IL-2復合的給藥導致CD8+T效應細胞的擴增，NK細胞和NKT細胞呈劑量依賴性，但對CD4+Tregs的擴增沒有影響。

SHR-1916是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新PEG修飾和位點突變的IL-2分子，可以通過激活JAK1/JAK3/STAT5信號通路，促進CD8+ T和NK細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。

LTC002是志道生物采取一種獨特創(chuàng)新的方式消除與IL2Rα受體的結(jié)合，利用在IL-2內(nèi)部引入額外的二硫鍵，其不僅可以使得IL-2從結(jié)構(gòu)上更加穩(wěn)定，而且還可以形成屏障，使IL-2分子以最小的改變達到破壞與α受體的結(jié)合平面。2020年8月，君實生物與志道生物簽署《關于分子內(nèi)二硫鍵IL-2藥物之技術(shù)許可合同》，獲得授權(quán)在全球范圍內(nèi)對IL-2藥物（代號為LTC002）進行臨床前開發(fā)、臨床研究及商業(yè)化并使用相關專利技術(shù)的獨占許可。

IL-7是由骨髓基質(zhì)細胞分泌的糖蛋白，是趨化因子家族的一種細胞因子。眾多動物實驗已證明IL-7可以通過外周CD4+T細胞和CD8+T細胞的穩(wěn)態(tài)增殖恢復免疫功能，能夠在干細胞移植和化療后促進免疫重建。而且，IL-7在應用疫苗、病毒感染和過繼性細胞治療時能夠增強抗原特異性T細胞的反應。而IL-7發(fā)揮效應的機制包括下調(diào)PD-1和細胞因子信號傳導抑制蛋白3（SOCS3）的表達和上調(diào)抑制細胞凋亡基因BCL-2的表達，通過拮抗相關抑制網(wǎng)絡的效應從而在急慢性病毒感染中發(fā)揮作用。

目前在研IL-7療法包括Genexine/天境生物的TJ107、NeoImmuneTech的Hyleukin-7（rhIL-7-hyFc, NT-I7）。

TJ107是由Genexine開發(fā)的全球首個在研的擬用于治療放化療誘導的淋巴細胞減少癥和癌癥的長效重組人白介素- 7（rhIL-7）。Genexine公司在IL-7分子的起始端加了3個氨基酸增加穩(wěn)定性，且基于可結(jié)晶片段（FC）最優(yōu)化設計的技術(shù)專利構(gòu)建出長效IL-7。

Hyleukin-7是一種T細胞生長因子，由工程化白細胞介素-7（IL-7）分子共價連接的同二聚體組成，并與專有的長效平臺hyFc進行融合。該藥在癌癥和淋巴細胞減少癥患者的治療中，能夠增強和恢復持續(xù)的T細胞免疫，從而為免疫腫瘤學（IO）組合策略提供獨特的機會。

IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，調(diào)節(jié)細胞的生長與分化，參與炎性反應和免疫反應，是公認的炎癥與免疫抑制因子，在腫瘤、感染、器官移植、造血系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-10 通過上調(diào)線粒體丙酮酸載體依賴的氧化磷酸化，從而介導 T 細胞代謝重編程，進而恢復終末耗竭 T 細胞的活力，并增強癌癥免疫治療的反應。且已有臨床試驗證明：IL-10與抗PD-1單抗聯(lián)合使用相對安全，并能激活晚期實體腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應。

目前在研IL-10療法有禮來的Pegilodecakin。該藥是一種聚乙二醇化的重組人細胞因子IL-10（強化版IL-10），可以有效的刺激腫瘤環(huán)境中的CD8+T細胞，促進CD8+T免疫細胞的存活、擴增以及對腫瘤緩解的殺傷力，同時還可抑制身體其他地方的炎癥反應。在涉及14種不同實體瘤的I/Ib期IVY研究中，無論是單藥用藥或是與化療、PD-1聯(lián)合用藥，pegilodecakin均展現(xiàn)出了激活血液和腫瘤中CD8+T細胞的能力，對腫瘤表現(xiàn)出包括部分緩解或安全緩解的應答。遺憾的是，pegilodecakin聯(lián)合FOLFOX（葉酸+5-FU+奧沙利鉑）在接受一線含吉西他濱方案治療期間或之后病情進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中開展的III期SEQUOIA研究未達到OS主要終點。

IL-12是趨化因子家族的一種細胞因子，由抗原提呈細胞和B細胞產(chǎn)生，是一種異源二聚體形式的前炎癥細胞因子，且被證實參與細胞免疫，能與NK細胞、T淋巴細胞等協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應，也能夠通過自身或者誘導其他細胞因子，如IFN-γ，發(fā)揮抗腫瘤作用，可預防腫瘤遺傳高危個體及癌前病變，對多種腫瘤（結(jié)腸癌、黑色素瘤、卵巢癌等）的生長和轉(zhuǎn)移具有明顯的抑制作用。

目前，在研IL-12療法有BMS-986415。該藥是BMS從Dragonfly引進的一款潛在首創(chuàng)單價IL-12 Fc融合蛋白,在臨床前小鼠模型中表現(xiàn)出延長的PK和PD,以及顯著的單藥療效，目前處于Ia期臨床階段。

IL-15是一種多效性細胞因子，具有激活T細胞、B細胞和NK細胞，并可介導這些細胞的增殖和存活的功能。此外，IL-15能激活、維持和擴增CD8+記憶性T細胞，而不激活調(diào)節(jié)性T淋巴細胞。

目前在研IL-15療法包括ImmunityBio的N-803、AltorBioScience/北科生物的ALT-803、博際生物的BJ-001。

N-803是一種新型IL-15超級激動劑復合物，與體內(nèi)天然的非復合IL-15相比，具有改善的藥代動力學特性，以及在淋巴組織中更長的持久性和增強的抗腫瘤活性。2019年，該藥被FDA授予突破性療法認定，用于與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療此前對BCG反應不佳的非肌層浸潤性原位膀胱癌（CIS）。今年10月，該藥治療對卡介苗反應不佳的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的2/3期臨床試驗達到治療乳頭狀瘤亞型患者的主要終點，57%的患者達到12個月的無病生存期（DFS）。

ALT-803是一種包含IL-15突變體（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚體蛋白，已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，被開發(fā)用于治療黑色素瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤及膀胱癌等。

BJ-001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠氖澜缡讉€腫瘤靶向性IL-15融合蛋白，其設計不僅克服了重組IL-15半衰期短的缺點，更重要的是通過其結(jié)構(gòu)域中的腫瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5和αvβ6整合素高表達的腫瘤中富集，從而具有降低系統(tǒng)毒性，增強療效的潛力。

IL-21由活化的CD4+T細胞分泌，具有多效應性，可影響機體內(nèi)的多種免疫細胞，包括 NK 細胞、T 細胞、B 細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，甚至內(nèi)皮細胞，通過調(diào)節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫，對腫瘤細胞起到殺傷作用。

目前在研IL-21療法有Anwita Biosciences/君實生物的JS014。JS014是IL-21-抗人血清白蛋白（HSA）納米抗體融合蛋白，通過融合抗HSA的納米抗體使IL-21 的半衰期得到顯著延長。據(jù)公開資料，JS014能以高親和力特異性地結(jié)合人IL-21受體并激活淋巴細胞，半衰期的延長可以提高藥物在腫瘤微環(huán)境中的分布，增強腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細胞的活性，進而增強免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的能力。該藥已在動物模型中顯示具有延長的半衰期及改良的體內(nèi)抗腫瘤活性，有望作為單一藥物或與其他治療藥物合并開發(fā)。

此外，值得一提的是，為了加速細胞因子的開發(fā)，近年來國內(nèi)外多家藥企達成合作。